Agonistas dos receptores do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), como semaglutida e tirzepatida, são altamente eficazes para ajudar as pessoas a perder peso. Ao imitar a ação de um hormônio chamado GLP-1 e ao se ligar e ativar o receptor de GLP-1 nas células, eles reduzem o apetite e a sensação de fome, retardam a liberação de alimentos do estômago e aumentam a sensação de plenitude depois de comer.
Há, no entanto, necessidade de alternativas, diz Elena Murcia, do Grupo de Pesquisa em Bioinformática Estrutural e Computação de Alto Desempenho (BIO-HPC) e Unidade de Pesquisa em Distúrbios Alimentares, Universidade Católica de Múrcia (UCAM), Múrcia, Espanha.
Embora a eficácia dos atuais agonistas do GLP-1 tenha sido demonstrada, existem alguns efeitos colaterais associados ao seu uso – problemas gastrointestinais, como náuseas, vômitos e alterações de saúde mental, como ansiedade e irritabilidade. Dados recentes também confirmaram que quando os pacientes interrompem o tratamento recuperam o peso perdido.
Além disso, a maioria dos agonistas do GLP-1 são peptídeos – cadeias curtas de aminoácidos que podem ser degradados pelas enzimas do estômago – e, portanto, atualmente é mais provável que sejam injetados em vez de tomados por via oral.
Medicamentos que não são peptídeos podem ter menos efeitos colaterais e ser mais fáceis de administrar,
o que significa que poderiam ser administrados como comprimidos em vez de injeções. Outra pesquisa recente destacou dois compostos não peptídicos promissores, TTOAD2 e orforglipron.
Estes são sintéticos e estávamos interessados em encontrar alternativas naturais."
Elena Murcia, do Grupo de Pesquisa em Bioinformática Estrutural e Computação de Alto Desempenho (BIO-HPC) e Unidade de Pesquisa em Transtornos Alimentares, Universidade Católica de Múrcia
Ms Murcia e colegas usaram técnicas de inteligência artificial (IA) de alto desempenho para identificar compostos naturais não peptídicos que ativam o receptor GLP-1.
“Nós nos concentramos em extratos de plantas e outros compostos naturais porque eles podem ter menos efeitos colaterais”, diz Ms Murcia.
A triagem virtual foi usada para filtrar mais de 10,000 compostos para identificar aqueles que se ligavam ao receptor GLP-1.
Em seguida, outros métodos baseados em IA foram usados para observar até que ponto essas ligações se assemelhavam àquelas que ocorrem entre o hormônio GLP-1 e seu receptor. Os 100 compostos que se ligaram de forma mais semelhante foram então escolhidos para análise visual adicional, para determinar se interagiam com resíduos-chave – aminoácidos – no receptor.
Finalmente, um diagrama de Venn (um gráfico matemático usando círculos sobrepostos) foi compilado para identificar os compostos com maior potencial como agonistas do GLP1-R.
Isto resultou numa lista restrita de 65 compostos, dois dos quais, "Composto A" e "Composto B", ligaram-se fortemente aos resíduos principais de uma forma semelhante ao TTOAD2 e ao orforglipron.
O Composto A e o Composto B são derivados de plantas muito comuns, cujos extratos foram associados a efeitos benéficos no metabolismo humano no passado. Mais detalhes sobre as plantas e os compostos serão mantidos em sigilo até que as patentes sejam concedidas. Espera-se que ambos possam ser administrados em forma de pílula. Os dois compostos estão agora em testes de laboratório.
Ms Murcia diz: "Estamos nos estágios iniciais do desenvolvimento de novos agonistas do GLP-1 derivados de fontes naturais. Se nossos cálculos baseados em IA forem confirmados in vitro e depois em ensaios clínicos, teremos outras opções terapêuticas para controlar a obesidade .
“Estudos baseados em computador como os nossos têm vantagens importantes, como reduções de custos e tempo, análise rápida de grandes conjuntos de dados, flexibilidade no desenho experimental e a capacidade de identificar e mitigar quaisquer riscos éticos e de segurança antes de realizar experimentos em laboratório.
“Essas simulações também nos permitem aproveitar os recursos da IA para analisar problemas complexos e, assim, fornecer uma perspectiva inicial valiosa na busca por novos medicamentos”.